Seguindo o exemplo do seu amigo Basílio, Gregório deixou uma promissora carreira de professor para abraçar a vida monástica e sacerdotal.

Em 375, foi eleito Bispo de Constantinopla - uma cidade que tinha sido dominada pelos arianos durante mais de quarenta anos. Aquando da sua chegada, Gregório foi mal recebido pelo povo, em grande parte devido à sua aparência humilde - vestia-se modestamente e era calvo. No entanto, os seus poderosos sermões sobre a Trindade acabaram por conquistar a admiração do povo, valendo-lhe o venerado título de "O Teólogo".

Morreu em 390, e os seus restos mortais repousam atualmente na Basílica de São Pedro, em Roma.